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天保八年，文宣帝高洋征召高睿回京，任命他为北朔州刺史，都督北燕、北蔚、北恒三州，以及库推以西、黄河以东、长城各镇年务。
高睿任职期间，他安抚移民，设置烽火台，加强戍边防务，极得军民的拥戴。他在水源匮乏之地祈祷天地，挖井凿池，挖出泉水，源源不断的泉水涌出，解了百姓的饮水问题。从此，这口泉眼便被称为"赵郡王泉"。
天保九年，文宣帝高洋巡幸楼烦（今山西保德、苛岚、宁武一带）。高睿到行宫朝见皇帝，并随驾返回晋阳。
当时，太子高殷监国，设立大都督府，与尚书省分理政务。
文宣帝高洋很重视大都督府的僚佐人选，便任命高睿为侍中、代理大都督府长史。
公元559年（天保十年），太子高殷登基为帝。高睿改任仪同三司、侍中、将军、长史；不久又加封开府、骠骑大将军、太子太保。
公元560年（乾明元年），赵郡王高睿代理并州事务。高演在太皇太后娄昭君的支持下篡位，高殷被废为济南王，囚禁于晋阳。高演称帝，改年号为（皇建元年）。
公元561年（皇建二年），孝昭帝高演派人将济南王高殷杀害。不久后，高演坠马重伤而亡。高湛夺位，高睿遵照孝昭帝遗诏，迎立长广王高湛为帝。高湛为武成帝，并改年号为（太宁元年）。
高睿因功进位尚书令，令封浮阳郡公。
不久，高睿又因征讨北狄有功，封颍川郡公，代理宗正卿。
高睿深受文宣帝高洋、孝昭帝高演、武成帝高湛信任。
公元564年（河清三年），北周联合突厥攻打并州。武成帝换上戎装，带着宫人准备逃跑，高睿一番劝道，这才令高湛放下逃跑的念头、准备迎战；武成帝高湛命高睿统领军务，同时命段韶亲自指挥作战。
公元565年（河清四年），武成帝高湛与宫人身披衣甲，登上北城观阵。
突厥军见北齐军营整齐肃穆，埋怨北周将领，“你们说北齐朝政混乱，所以我才同意与你们一同前来讨伐，现如今齐军部队整齐，兵将眼中全是杀气，气势如宏，我们如此抵挡？”突厥将领见势不妙，不再理会北周将领，即刻传令军队撤出、回归突厥本营。
高睿因功进位尚书令、太尉，又封宣城郡公。
公元567年（天统三年），高睿立下大功，武成帝高湛追赠其父高琛为赵郡王，追赠其母元季艳为赵郡王妃、同时恢复她北魏华阳公主的身份。
高睿久掌朝政、功勋卓着，又因声望日增，逐渐被武成帝高湛疏远、猜忌。
高睿便整理古代忠臣义士之言行，命名为《要言》，以此申述自己的忠君志向。
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